青少年 T2DM 藥物－相關知識整理

青少年的 T2DM 是一種比成人更具侵略性、胰島素阻抗更嚴重、Beta-cell 衰竭更快速的惡性疾病。就算這群人滿 18 歲了，傳統 DM 藥（DPP4i／Sulfonylurea／TZDs）也幾乎不能開。所以現在兒科 T2DM 的舞台上，除了 Metformin，只剩下能夠「保護器官、對抗肥胖、且不依賴 Beta-cell 榨取」的 SGLT2 與 GLP-1。

若以 T2DM 控糖為目標，所有可用藥物需 10 歲以上才有適應症，大致開藥邏輯如下：

• 1️⃣ Step 1：Metformin 用好用滿。
• 2️⃣ Step 2：Metformin 劑量到頂若還控制不好，可加上 SGLT2i；目前青少年唯一可用 Jardiance 恩排糖（Empagliflozin）。 註：雖然美國 FDA 已於 2024 年擴大核准 dapagliflozin 用於 10 歲以上 T2DM 的血糖控制，但台灣健保給付規範尚未跟進更新至青少年族群（可用，但只能自費）。
• 3️⃣ Step 3：以上唯二口服藥物無效，就需考慮長效胰島素針劑。
• 4️⃣ Step 4：當使用過 Metformin ＋ insulin／SGLT-2 都還控制不好，可以考慮加上 GLP-1。有 10 歲以上適應症的有兩個：一週打一次的 Trulicity 易週糖（Dulaglutide）、一天打一次的 Victoza 胰妥善（Liraglutide）。

目前台灣現存的長效胰島素針劑，從臨床與研發歷史來看，可分成四代：

這一代研發主流在 2000–2015 年，目的是取代更早期、需搖勻且波動巨大的中效 NPH 胰島素，兩者均能達到比 NPH 更長更穩定的效果。

👉 Lantus 蘭德仕（Insulin glargine 100 U/mL）

• 1️⃣ 劃時代的第一款 24 小時長效胰島素，大幅降低夜間低血糖風險。
• 2️⃣ 利用改變胺基酸序列，使胰島素在酸性環境（pH 4）溶解，注射進中性皮下組織後形成微沉澱（micro-precipitate），再緩慢釋放。
• 3️⃣ 缺點：部分患者藥效撐不到 24 小時；且因為是酸性溶液，注射時常有明顯灼熱疼痛感。

👉 Levemir 瑞和密爾（Insulin detemir）

• 1️⃣ Novo Nordisk 為與 Sanofi 的 Lantus 競爭而研發。
• 2️⃣ 比 Lantus 晚約 5 年上市，改善了 Lantus 注射的酸性灼熱感。
• 3️⃣ 缺點：藥效持續約 16–20 小時，常撐不滿一整天，臨床上常需一天兩針，因此早期並未佔到絕對優勢（這也是諾和諾德後來決心研發超長效 Tresiba 的關鍵動力）。

👉 Basaglar 百泌達（Insulin glargine 100 U/mL）

• 1️⃣ Lantus 專利在 2014 年左右陸續到期，Eli Lilly 推出這款「生物相似藥（biosimilar）」，主要優勢是療效與 Lantus 相同，但價格通常更具競爭力。

為解決第一代 glargine 撐不滿 24 小時、以及注射體積過大的問題，Sanofi 推出濃縮改良版。濃度變高後，皮下沉澱物表面積相對變小，使降血糖過程比 Lantus 更平緩、釋放更慢（藥效可達 36 小時）。但本質上仍依賴皮下沉澱釋放，個體間吸收率仍存在一定波動。

⚠️ 注意：同樣是 Insulin glargine，卻有兩種相差三倍濃度的商品。聽老師說曾有天才小孩想自己抽藥，結果不小心打成 三倍劑量，請小心。

作為「超長效（ultra-long acting）」胰島素，加入特別的脂肪酸二酸鏈；注射到皮下時會自動串聯成極穩定的「超長多六聚體鏈」，隨皮下鋅離子慢慢擴散，胰島素單體才像剝洋蔥一樣、極均勻等速地一粒粒解離進入血管。優勢：

• 1️⃣ 無峰值、極度平穩（flat profile）：不依賴酸鹼值沉澱，解離速度極穩，波動率是第一代 Lantus 的四分之一。
• 2️⃣ 半衰期長達 25 小時、藥效超過 42 小時：是目前所有單純長效胰島素中最長者。
• 3️⃣ 革命性的施打時間彈性：允許「每日 1 次、任何時間施打」，只要兩劑間隔 8 小時以上，早上打、明天晚上打，體內濃度依然穩如泰山，對作息不固定、輪班者是一大福音。
• 4️⃣ 最低夜間低血糖率：經典 DEVOTE 試驗證實，相較 Lantus，Tresiba 能大幅降低顯著夜間低血糖與嚴重低血糖風險。

因為 Tresiba（degludec）超長效、不沉澱、在中性溶液中極度穩定的物理特性，成為研發「複方胰島素」的最佳基底。

👉 Xultophy 諾胰福（Degludec ＋ Liraglutide）：控糖、減重、保護心血管，三個願望一次滿足。

👉 Ryzodeg 諾胰得（Degludec ＋ Aspart）：既維持基礎血糖，又管好隨餐血糖，控糖效果 up up。

👉 Soliqua 爽胰達（Glargine ＋ Lixisenatide）：另一款基礎胰島素加腸泌素複方，主攻控糖並抵銷單用基礎胰島素的體重增加。

無心插柳柳橙汁 !? 的奇幻旅程：最初純粹為了「降血糖」而開發，卻在後續大型試驗中意外展現無與倫比的心血管保護（HF）與腎臟保護（CKD）效果，甚至改變了全球心衰竭與慢性腎臟病的治療指引。

• 1️⃣ 全球第一款獲批上市的 SGLT2 抑制劑（2012 年於歐洲），開啟「把糖分從尿液排掉」的治療新紀元。
• 2️⃣ 指標性的 DAPA-HF 與 DAPA-CKD 震驚醫界，證明即使患者沒有糖尿病，Forxiga 依然能顯著改善心衰竭與慢性腎臟病預後。

• 1️⃣ 美國 FDA 第一個核准的 SGLT2 抑制劑（2013 年，商品名 Invokana）；除抑制 SGLT2，在腸道高濃度下也有微弱 SGLT1 抑制。
• 2️⃣ 早期 CANVAS 證實心血管保護，卻意外發現增加下肢截肢風險，一度被加上黑框警語（後已撤銷），影響臨床使用率。後續 CREDENCE 為它扳回一城，強力證實對糖尿病腎病變的卓越保護。儘管如此，目前臨床首選往往仍是 Dapa 或 Empa。

• 1️⃣ 史上第一款被證實能顯著降低糖尿病患者「心血管死亡率」的降血糖藥。在此之前，醫界只求降糖藥「不傷心」，Jardiance 卻證明它可以「保護心臟」。
• 2️⃣ EMPEROR 系列讓它成為首個證實對「正常收縮分率心衰竭（HFpEF）」有效的藥物，填補數十年治療空白。

• 1️⃣ 上市時間較晚（2017 年底），當時 Empa 和 Dapa 已帶著神級數據佔領市場，醫界曾對它寄予厚望。
• 2️⃣ 但在大型心血管試驗 VERTIS CV 中，雖證實心血管安全性（不傷心），卻未能展現降低心血管死亡率或減少心衰竭住院的顯著優越性。缺乏決定性心／腎保護數據，目前臨床大多回歸「純粹降血糖」角色，使用順位遠不及前三者。

• 1️⃣ 科學家從美國西南部「希拉毒蜥（Gila monster）」的唾液中分離出 Exendin-4 胜肽，意外發現它與人類 GLP-1 高度相似、且不易被 DPP-4 分解，從此開啟腸泌素治療紀元。
• 2️⃣ 見證劑型演進：從一天兩次的 Byetta 到一週一次的 Bydureon。然而較高的腸胃道副作用、曾被關注的胰臟炎疑慮與注射裝置不便，讓它在後進強力競爭下逐漸淡出主流。

• 1️⃣ 人工合成、與人類 GLP-1 序列高達 97% 相似的 Liraglutide，透過加上脂肪酸側鏈延長半衰期，實現「每日 1 次」注射。
• 2️⃣ 同樣一種內容物，控糖適應症叫 Victoza 胰妥善，減重適應症叫 Saxenda 善纖達。

• 1️⃣ Eli Lilly 為對抗 Novo Nordisk 推出的一週一次長效製劑。
• 2️⃣ 隱藏式針頭與極簡操作（不需調刻度、一鍵注射）直接粉碎「針頭恐懼症」，臨床推廣大成功；同時具備 10 歲以上 T2DM 給付資格，是兒科用藥重要選項。

Novo Nordisk 在 Liraglutide 基礎上進一步改良，造就目前地表最強的單一 GLP-1 促效劑，發展出三種截然不同的臨床面貌：

• 1️⃣ Ozempic 胰妥讚：一週 1 次，SUSTAIN 6 奠定強大降糖與心血管保護地位（台灣 18 歲以上），降糖與減重皆顯著優於前代。
• 2️⃣ Wegovy 週纖達：STEP 系列展現平均約 15% 的驚人減重幅度，幾乎逼近減重手術效果；並延伸至青少年，獲准 12 歲以上減重，是對抗肥胖的主力神藥。
• 3️⃣ Rybelsus 瑞倍適：透過 SNAC 吸收促進技術克服胜肽在胃酸中被分解的宿命，誕生全球首款口服 GLP-1（PIONEER 系列）。服用條件嚴苛（需空腹、配少量水、等 30 分鐘），但徹底免除注射不便。

• 1️⃣ 若說 Semaglutide 是目前霸主，Mounjaro 就是來顛覆王權的，多項指標甚至擊敗 Semaglutide。
• 2️⃣ GIP 的加入不僅協同增強降糖與減重（體重降幅可達 20% 以上），還似乎減輕單用 GLP-1 的噁心感，預示「多重受體促效劑（polyagonist）」才是減重與代謝治療的終極戰場。#下集待續
• 3️⃣ 兒少進展：控糖的 SURPASS-PEDS（10–18 歲、metformin 和／或基礎胰島素控制不佳者）已發表正向結果，第 30 週 HbA1c 較安慰劑多降約 2.2% 並顯著改善 BMI，效果延續至 52 週；美國 FDA 已據此核准 Mounjaro 用於 ≥10 歲 T2DM。減重的 SURMOUNT-ADOLESCENTS 仍進行中。若在台上市，Tirzepatide 有望取代 Trulicity 成為兒少唯一可用的 GIP／GLP-1 雙效藥。

👉 Sitagliptin（Januvia 佳糖維）

身為 DPP4i 大師兄，在 Pediatric Trial 中踢到大鐵板。長達 54 週的試驗中，無論單用還是加在 Metformin 之上，居然連一點降 HbA1c 的顯著統計差異都拿不出來（與安慰劑相比），直接證實這類藥物在兒科是「無效醫療」，臨床上完全不應考慮。

👉 Linagliptin（Trajenta 糖漸平）

雖然在成人端因不需經腎臟排泄、安全性高而大受歡迎，但在兒科 DINAMO trial 與新藥 SGLT2i（Empagliflozin）的同場競技中，降糖效果在青少年身上顯得微不足道，完美示範「成人蜜糖，兒科砒霜」。

👉 Saxagliptin（Onglyza 昂格莎）

在 T2NOW trial 中被拉去跟 SGLT2i（Dapagliflozin）一對一決鬥。結果人家 Dapagliflozin 順利過關取得兒科適應症，Saxagliptin 只能黯然落馬。

👉 Glimepiride（Amaryl 瑪爾胰）

少數有專屬兒科對照研究（Gottschalk trial）的 SU 類藥物。短期看似有一點降糖效果，但代價極高：讓青少年體重在短短 24 週內暴增接近 2 公斤，還附帶極高低血糖風險。對本就因肥胖引發阻抗的青少年，這完全是本末倒置。

👉 Gliclazide（Diamicron 達美康）

兒科雖缺大型地標試驗，但成人 ADOPT trial 已給終極啟示：SU 類藥物會導致嚴重 Beta-cell failure（胰臟功能早衰）。成人用久了都會把胰臟榨乾，用在胰島細胞凋亡速度點滿的青少年身上，只會讓患者更快走向終身施打胰島素。

👉 Pioglitazone（Actos 愛妥糖）

雖然因 Rosiglitazone 爆發成人心血管爭議被封殺後，Actos 成為台灣目前唯一的 TZD 原廠藥，但其內在機轉（class effect）完全相同。成人 PROactive trial 已鐵證如山：會帶來嚴重體液滯留（水腫）與顯著增加女性骨折風險。對正處青春期、骨骼快速發育、生長板至關重要的青少年而言，這兩個副作用直接掐死它在兒科使用的任何可能。