T2DM 台灣現行藥物整理

🎯 第一代：Lantus / Basaglar 與 Levemir

這一代研發主流在 2000-2015 年左右，目的是取代更早期、需要搖勻且波動巨大的中效 NPH 胰島素，兩者均能達到比 NPH 更長更穩定的效果。

👉 Lantus (蘭德仕) (Insulin glargine 100 U/mL)

• 1️⃣ 劃時代的第一款 24 小時長效胰島素，大大降低了夜間低血糖風險。
• 2️⃣ 利用改變氨基酸序列，使胰島素在酸性環境（pH 4）中溶解，但注射進人體中性皮下組織後會形成微沉澱（Micro-precipitate），再緩慢釋放。
• 3️⃣ 缺點：部分患者的藥效撐不到 24 小時，另外，因為它是酸性溶液，注射時常有明顯的灼熱疼痛感。

👉 Levemir (瑞和密爾) (Insulin detemir)

• 1️⃣ Novo Nordisk (諾和諾德) 為了與 Sanofi (賽諾菲) 的 Lantus 競爭而研發出的產品。
• 2️⃣ 比 Lantus 晚了約 5 年上市，且改善了 Lantus 注射時的酸性灼熱感。
• 3️⃣ 缺點：藥效持續時間（約 16–20 小時）常撐不滿一整天，臨床上常需一天打兩針，因此在與 Lantus 的早期競爭中並未佔到絕對優勢（這也是後來諾和諾德決心研發出超長效 Tresiba 的關鍵動力）。

👉 Basaglar (百泌達) (Insulin glargine 100 U/mL)

• 1️⃣ 因為 Lantus 的專利在 2014 年左右陸續到期，Eli Lilly (禮來) 便推出了這款「生物相似藥（Biosimilar）」，主要優勢在於提供與 Lantus 相同的療效，但價格通常更具競爭力。

🎯 第二代：Toujeo (糖德仕) (Insulin glargine 300 U/mL)

為了解決第一代 glargine 撐不滿 24 小時、以及注射體積過大的問題，Sanofi (賽諾菲) 推出的濃縮改良版。濃度變高後，在皮下形成的沉澱物表面積相對變小，使降血糖的過程比 Lantus 更平緩、釋放更慢（藥效可達 36 小時)。但在藥物動態學的本質上，它依然依賴皮下沉澱釋放，個體間的吸收率仍存在一定程度的波動。

⚠️ 注意： 所以一樣是 Insulin glargine 有兩種不同濃度 (差三倍) 的商品，聽老師說曾經有天才小孩想自己抽藥，結果就不小心打成三倍劑量，請小心。

🎯 第三代：Tresiba (諾胰保) (Insulin degludec)

作為「超長效（Ultra-long acting）」胰島素 ，藥物中加入了特別的脂肪酸二酸鏈。當它被注射到皮下時，會自動在皮下串聯成一條極其穩定的「超長多六聚體鏈」。隨著皮下鋅離子的慢慢擴散，胰島素單體才會像剝洋蔥一樣，極其均勻、等速地一粒粒解離並進入血管。根據以上藥物機轉具有以下優勢：

• 1️⃣ 無峰值、極度平穩（Flat profile): 不依賴酸鹼值沉澱，解離速度極度穩定，幾乎沒有任何波動（波動率是第一代 Lantus 的四分之一）。
• 2️⃣ 半衰期長達 25 小時，藥效超過 42 小時: 這是目前所有單純長效胰島素表中之中最長的。
• 3️⃣ 革命性的「施打時間彈性」: Tresiba 允許「每日 1 次，任何時間施打」。只要兩劑之間間隔 8 小時以上，患者今天早上打、明天晚上打，體內的藥物濃度依然穩如泰山。這對生活作息不固定、常加班或輪班的現代人來說是巨大的福音。
• 4️⃣ 最低的夜間低血糖發生率: 經典的 DEVOTE 臨床試驗證實，相較於 Lantus，Tresiba 能大幅降低顯著的夜間低血糖與嚴重低血糖風險。

🎯 第四代：複方胰島素

因為 Tresiba (degludec) 這種超長效、不沉澱、在中性溶液中極度穩定的物理特性，使得它成為研發「複方胰島素」的最佳基底。

👉 Ryzodeg (諾胰得)：Degludec + Aspart(速效)

既能維持基礎血糖，又能管好隨餐血糖，控糖效果 up up。

👉 Xultophy (諾胰福)：Degludec + Liraglutide(GLP-1)

結合了控糖、減重、保護心血管，三個願望一次滿足。

👉 Forxiga 福適佳 (Dapagliflozin)

• 1️⃣ 全球第一款獲批上市的 SGLT2 抑制劑（2012 年於歐洲），開啟了「把糖分從尿液排掉」的治療新紀元。
• 2️⃣ 指標性臨床試驗 DAPA-HF 與 DAPA-CKD 震驚醫界，證明了即使患者沒有糖尿病，Forxiga 依然能顯著改善心臟衰竭與慢性腎臟病的預後。

👉 Jardiance 恩排糖 (Empagliflozin)

• 1️⃣ 史上第一款被證實能顯著降低糖尿病患者「心血管死亡率」的降血糖藥。在此之前，醫界只求降糖藥「不傷心」，Jardiance 卻證明了它可以「保護心臟」。
• 2️⃣ EMPEROR 系列試驗讓它成為首個證實對「正常收縮分率心衰竭 (HFpEF)」有效的藥物，填補了數十年來的治療空白。

👉 Canaglu 可拿糖 (Canagliflozin)

• 1️⃣ 美國 FDA 第一個核准的 SGLT2 抑制劑（2013 年，商品名 Invokana）。它不僅抑制 SGLT2，在腸道高濃度下也有微弱的 SGLT1 抑制效果。
• 2️⃣ 早期的 CANVAS 試驗證實了心血管保護效果，卻意外發現會增加下肢截肢風險，導致它一度被加上黑框警語（Black Box Warning，後來已撤銷），這大大影響了它的臨床使用率。然而，後續的 CREDENCE 試驗為它扳回一城，強力證實了它對糖尿病腎病變的卓越保護力。儘管如此，目前臨床上的首選往往還是 Dapa 或 Empa。

👉 Steglatro (穩適妥) (Ertugliflozin)

• 1️⃣ 獲批上市的時間較晚（2017 年底），當時 Empa 和 Dapa 已經帶著神級的臨床數據佔領市場。作為最晚報到的家族成員，醫界對它寄予厚望。
• 2️⃣ 但在其大型心血管試驗 VERTIS CV 中，Steglatro 雖然證實了心血管安全性（不傷心），卻未能一樣展現出降低心血管死亡率或減少心衰竭住院的顯著優越性。由於缺乏決定性的心 / 腎保護強效數據，目前它在臨床上大多回歸到「純粹降血糖」的角色，使用順位與影響力遠不及前三者。

👉 Exenatide (Byetta / Bydureon)

• 1️⃣ 科學家從美國西南部「希拉毒蜥（Gila monster）」的唾液中分離出 Exendin-4 胜肽，意外發現它與人類 GLP-1 具有高度相似性，且不易被 DPP-4 酵素分解，從此開啟了腸泌素治療的紀元。
• 2️⃣ 見證了劑型的演進：從最初一天需要皮下注射兩次的 Byetta，發展到一週一次的 Bydureon。然而，其早期較高的腸胃道副作用（噁心、嘔吐）、曾被關注的胰臟炎疑慮，以及注射裝置的不便，讓它在後進晚輩的強力競爭下逐漸淡出主流市場。

👉 Liraglutide (Victoza 胰妥善 / Saxenda 善纖達)

• 1️⃣ 人工合成的與人類 GLP-1 序列高達 97% 相似的 Liraglutide，透過加上脂肪酸側鏈延長半衰期，實現了「每日一次」的注射頻率。
• 2️⃣ 同樣一種內容物，控糖適應症的叫做 Victoza 胰妥善，減重適應症的叫做 Saxenda 善纖達。

👉 Dulaglutide (Trulicity 易週糖)

• 1️⃣ Eli Lilly 為了對抗 Novo Nordisk，推出了這款一週一次的長效製劑。
• 2️⃣ 隱藏式針頭與極度簡化的操作（不需調刻度、一鍵注射），直接粉碎了患者的「針頭恐懼症」，在臨床推廣上獲得巨大成功。同時，它也具備 10 歲以上 T2DM 的給付資格，是兒科用藥的重要選項。

👉 Semaglutide (Ozempic 胰妥讚 / Wegovy 週纖達 / Rybelsus 瑞倍適)

Novo Nordisk 在 Liraglutide 的基礎上進一步改良，造就了目前地表最強的單一 GLP-1 促效劑，並發展出三種截然不同的臨床面貌。

• 1️⃣ Ozempic (胰妥讚)： 一週一次，SUSTAIN 6 試驗奠定了其強大的降糖與心血管保護地位（台灣規範 18 歲以上）。其降糖與減重效果皆顯著優於前代產品。
• 2️⃣ Wegovy (週纖達)： STEP 系列試驗展現了平均達 15% 左右的驚人減重幅度，幾乎逼近傳統減重手術的效果。它同樣將戰線延伸至青少年，獲准用於 12 歲以上的減重，是目前對抗肥胖的主力神藥。
• 3️⃣ Rybelsus (瑞倍適)： 這是製藥工藝的奇蹟。透過 SNAC 吸收促進劑技術，成功克服了胜肽類藥物在胃酸中被分解的宿命，誕生了全球首款口服 GLP-1 藥物（PIONEER 試驗）。雖然服用條件嚴苛（需空腹、配少量水、等 30 分鐘），但徹底免除了注射的不便。

👉 Tirzepatide (Mounjaro 猛健樂)

• 1️⃣ 如果說 Semaglutide 是目前的霸主，Mounjaro 就是來顛覆王權的，它在多項指標上甚至擊敗了 Semaglutide。
• 2️⃣ GIP 的加入不僅協同增強了降糖與減重效果（體重降幅可達 20% 以上），還似乎減輕了單純使用 GLP-1 帶來的噁心感。目前雖然僅限 18 歲以上使用，但它預示了未來「多重受體促效劑（Polyagonist）」才是減重與代謝治療的終極戰場。 #下集待續

👉 Sitagliptin (Januvia 佳糖維)

身為 DPP4i 的大師兄，在 Pediatric Trial 中踢到大鐵板。在長達 54 週的試驗中，無論是單用還是加在 Metformin 之上，居然連一點降 HbA1c 的顯著統計學差異都拿不出來（與安慰劑相比）。這直接證實了這類藥物在兒科是「無效醫療」，在臨床上完全不應考慮。

👉 Linagliptin (Trajenta 糖漸平)

雖然在成人端因為不需經由腎臟排泄、安全性高而大受歡迎，但在兒科 DINAMO trial 與新藥 SGLT2i (Empagliflozin) 的同場競技中，Linagliptin 的降糖效果在青少年身上顯得微不足道，完美示範了什麼叫「成人蜜糖，兒科砒霜」。

👉 Saxagliptin (Onglyza 昂格莎)

在 T2NOW trial 中被拉去跟 SGLT2i (Dapagliflozin) 一對一決鬥。結果人家 Dapagliflozin 順利過關取得兒科適應症，Saxagliptin 卻只能黯然落馬。

👉 Glimepiride (Amaryl 瑪爾胰)

少數有專屬兒科對照研究（Gottschalk trial）的 SU 類藥物。雖然它短期內看起來好像有一點降糖效果，但代價極度高昂：讓青少年的體重在短短 24 週內暴增了接近 2 公斤，還附帶極高的低血糖風險。對於本就因肥胖引發阻抗的青少年來說，這完全是本末倒置的治療。

👉 Gliclazide (Diamicron 達美康)

雖然在兒科缺乏大型地標試驗，但成人的 ADOPT trial 已經給了我們終極啟示：SU 類藥物會導致嚴重的 Beta-cell failure（胰臟功能早衰）。成人用久了都會把胰臟榨乾，在胰島細胞凋亡速度點滿的青少年身上使用，只會讓患者更快走向必須終身施打胰島素的命運。

👉 Pioglitazone (Actos 愛妥糖)

雖然因為 Rosiglitazone 爆發成人心血管爭議被封殺後，Actos 成為了台灣目前唯一的 TZD 類原廠藥，但其內在機轉（Class effect）是完全相同的。成人的 PROactive trial 已經鐵證如山：它會帶來嚴重的體液滯留（Fluid retention、水腫）以及顯著增加女性骨折風險。對於正處於青春期、骨骼正在快速發育、生長板至關重要的青少年男女而言，這兩個副作用直接掐死了它在兒科使用的任何可能性。